近期，國際SCI期刊《Journal of Ethnopharmacology》最新發(fā)表研究，為困擾眾多女性的盆腔炎性疾病后遺癥( Sequelae of pelvic infammatory disease, SPID )帶來了治療新希望！

　　首次明確提出并科學(xué)驗(yàn)證了婦科千金膠囊治療SPID的“分期治療”創(chuàng)新理念：在疾病前期強(qiáng)力抑菌抗炎，控制感染；在后期重點(diǎn)進(jìn)行組織修復(fù)并預(yù)防惡變；且全程改善患者免疫力，促進(jìn)整體康復(fù)。這一突破性理念為優(yōu)化SPID臨床治療提供了新方向。

　　SPID是一種婦科常見病，常伴隨多種并發(fā)癥和后遺癥，嚴(yán)重威脅女性身心健康。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要依賴抗生素，但存在遠(yuǎn)期療效不確切、可能引發(fā)抗生素耐藥及二重感染等風(fēng)險(xiǎn)。

　　婦科千金膠囊作為臨床治療SPID的一線中成藥，由千斤拔、金櫻根、穿心蓮等八味中藥科學(xué)組方，集抑菌、抗炎、組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)四大功效于一體，療效顯著。

　　此研究由湖南中醫(yī)藥大學(xué)林麗美教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合千金藥業(yè)完成，發(fā)表的研究論文《New idea of Fuke Qianjin capsule in treating sequelae of pelvic inflammatory disease: Anti-inflammatory in the early stage and reparative in the later stage》（《婦科千金膠囊治療盆腔炎性疾病后遺癥的新理念：早期抗炎，后期修復(fù)》），不僅系統(tǒng)闡述了上述“分期治療”理念，更深入揭示了其發(fā)揮作用的潛在機(jī)制，為該藥的臨床應(yīng)用提供了更堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)。

　　體外抑菌實(shí)驗(yàn)：

　　雌性SD大鼠隨機(jī)分為正常組（CON）、模型組（MOD）、陽性藥頭孢曲松鈉組（CFT, 140mg/kg）、婦科千金膠囊低劑量組（FKQ-L，0.216g/kg）、婦科千金膠囊高劑量組（FKQ-H，0.432g/kg），每組10只。適應(yīng)性喂養(yǎng)3天后，婦科千金膠囊按規(guī)定劑量灌胃7天；頭孢曲松鈉組在感染前12h開始給藥1次，感染6h后再給藥1次，繼續(xù)給藥1天；此后，除空白組給予雙蒸水外，其余組選致90%大鼠死亡的混合菌液（金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、糞腸球菌、摩氏摩根菌和解脲支原體，濃度為1.5×109 cfu/mL）感染大鼠。觀察和記錄各組大鼠感染后的狀態(tài)和死亡數(shù)，計(jì)算死亡率。

　　SPID模型建立與治療：

　　SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組（CON），假手術(shù)組（SHAM）、陽性藥康婦炎膠囊組（KFY, 0.324 g/kg）、陽性藥頭孢克洛分散片組（CEC, 0.0675 g/kg）、婦科千金膠囊組（FKQ, 0.432 g/kg）組，每組20只。為同步發(fā)情周期，所有大鼠經(jīng)皮下注射0.2 mL苯甲酸雌二醇注射液，連續(xù)5-7d。大鼠采用機(jī)械損傷加混合菌（解脲支原體：大腸桿菌：金黃色葡萄球菌=2:2:1）配制成濃度為1×108cfu/mL的混合菌液誘導(dǎo)SPID模型。各藥物組按規(guī)定劑量連續(xù)灌胃給藥21d和28d。

　　【結(jié)果】

　　1、婦科千金膠囊對(duì)SPID致病菌的抑制作用：

　　從圖1可以看出CON組存活率為100%，排除了飼養(yǎng)環(huán)境以及溶劑等其他因素引起大鼠的死亡。MOD組24h死亡率為90%，說明混合菌感染模型建立成功。CFT組和FKQ組大鼠存活率均有所提高，說明婦科千金膠囊對(duì)SPID致病菌感染的大鼠有一定治療效果。

　　圖1 大鼠生存曲線圖

　　2、婦科千金膠囊對(duì)SPID大鼠炎性病變的保護(hù)作用：

　　通過對(duì)各組大鼠給藥21d和給藥28d的子宮組織進(jìn)行觀察，CON組大鼠子宮及輸卵管未見明顯變化；MOD組大鼠子宮腫脹，色澤暗紅，彈性減弱，宮體及輸卵管與盆壁形成致密粘連（圖2a和c）；子宮指數(shù)明顯升高（圖2b和d）；給藥FKQ、KFY和CEC明顯改善這種情況。同時(shí)，我們觀察到MOD組子宮內(nèi)膜完整性遭到破壞，腺體數(shù)量減少，在內(nèi)部損傷部分可見大量炎性細(xì)胞浸潤（圖2e和f），病理評(píng)分顯著增加（圖2g和h)。FKQ減少了組織病理改變。Masson染色結(jié)果如圖2e和f所示，膠原纖維是呈現(xiàn)藍(lán)色，而暗紅色則是肌肉、黏膜和血管。CON組子宮內(nèi)膜間質(zhì)中有少量藍(lán)色膠原纖維，排列整齊，而MOD組可以見到大片的纖維組織增生的現(xiàn)象。陽性藥KFY組、CEC組和FKQ組可以抑制膠原纖維的形成，減少組織纖維化面積（圖2i和j）。綜上，21d和28d出現(xiàn)了不同程度子宮組織損傷和纖維化，前期子宮紅腫、內(nèi)膜脫落、炎性浸潤更加嚴(yán)重，而后期組織纖維化更加嚴(yán)重，提示機(jī)體前期炎癥反應(yīng)更加劇烈，炎癥未及時(shí)清除導(dǎo)致機(jī)體后期嚴(yán)重的修復(fù)失調(diào)。

　　圖2 FKQ對(duì)SPID大鼠炎性病變的保護(hù)作用

　　3、婦科千金膠囊抑制SPID大鼠炎癥反應(yīng)和組織損壞：

　　如圖3a-d所示，與CON組相比，MOD大鼠血清中TNF-α、IL-6、VEGF和TGF-β1水平明顯升高（P<0.01）。KFY、CEC和FKQ治療后，上述因子釋放量較模型組明顯減弱（P<0.01）。

　　另外，我們發(fā)現(xiàn)FKQ對(duì)SPID大鼠前期血清中TNF-α和IL-6的抑制率分別為41.78%和82.78%；對(duì)后期為35.43%和62.80%（圖3e和f），這提示FKQ在SPID前期表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗炎能力。FKQ對(duì)SPID大鼠前期血清中VEGF和TGF-β1的抑制率分別為13.87%和55.64%；對(duì)后期為47.68%和61.99%（圖4g和h），提示FKQ在SPID后期表現(xiàn)出更強(qiáng)的促組織修復(fù)能力。

　　圖3 FKQ對(duì)SPID大鼠炎癥反應(yīng)和組織損傷的影響

　　4、婦科千金膠囊抑制SPID大鼠前期NLRP3相關(guān)蛋白和因子的表達(dá)：

　　qPCR結(jié)果顯示（圖4a），MOD組大鼠子宮組織中NLRP3、Caspase-1和GSDMD mRNA表達(dá)上調(diào)（P<0.01），經(jīng)KFQ干預(yù)后，三種mRNA水平均下調(diào)（P<0.05）。

　　WB結(jié)果顯示（圖4b-c），MOD組大鼠子宮組織中NLRP3、Caspase-1和GSDMD蛋白表達(dá)上調(diào)（P<0.05），經(jīng)KFQ干預(yù)后，上述蛋白表達(dá)均下調(diào)（P<0.05）。

　　免疫組化結(jié)果與WB結(jié)果一致（圖4d-e），F(xiàn)KQ組NLRP3、Caspase-1和GSDMD蛋白表達(dá)較模型組明顯降低（P<0.05）。

　　另外結(jié)果顯示（圖4f），SPID大鼠血清中IL-1β和IL-18釋放顯著升高（P<0.01），經(jīng)KFQ治療后降低（P<0.01）。上述結(jié)果表明FKQ可能通過抑制NLRP3信號(hào)通路，減輕SPID大鼠早期炎癥反應(yīng)和子宮損傷。

　　圖4 FKQ對(duì)SPID大鼠前期NLRP3相關(guān)蛋白和因子表達(dá)的影響

　　5、婦科千金膠囊抑制SPID大鼠后期組織修復(fù)蛋白的表達(dá)：

　　qPCR結(jié)果顯示（圖5a），MOD組大鼠Vimentin、Cytokeratin18、TGF-β1和VEGF mRNA表達(dá)上調(diào)（P<0.01），經(jīng)KFQ干預(yù)后，上述mRNA水平均下調(diào)（P<0.01）。

　　WB結(jié)果顯示（圖5b-c），MOD組大鼠Vimentin、Cytokeratin18、TGF-β1和VEGF蛋白表達(dá)上調(diào)（P<0.05），經(jīng)KFQ干預(yù)后，上述蛋白表達(dá)均下調(diào)（P<0.01）。

　　免疫組化結(jié)果與WB結(jié)果一致（圖5d-e），F(xiàn)KQ組Vimentin、Cytokeratin18、TGF-β1和VEGF蛋白表達(dá)較模型組明顯降低（P<0.01）。這些結(jié)果表明FKQ可以通過抑制Vimentin、Cytokeratin18、TGF-β1和VEGF的表達(dá)來修復(fù)子宮內(nèi)膜和輸卵管。

　　圖5 FKQ對(duì)SPID大鼠后期Vimentin、Cytokeratin18、TGF-β1、VEGF表達(dá)的影響

　　6、婦科千金膠囊恢復(fù)SPID大鼠的免疫失衡

　　從各組大鼠脾臟及胸腺淋巴細(xì)胞中Th17和Treg細(xì)胞比例結(jié)果分析（圖6a-b, d-e），21d和28d的SPID模型組Treg比例均明顯下降，而Th17比例均顯著升高，Treg/Th17比值均顯著降低（P<0.01），提示SPID大鼠兩個(gè)時(shí)期體內(nèi)均出現(xiàn)了免疫失衡。而給予FKQ能升高Treg/Th17比值（P<0.01），調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

　　另外，MOD組大鼠脾臟、胸腺指數(shù)明顯降低（P<0.01），F(xiàn)KQ組脾臟、胸腺指數(shù)均升高（P<0.05），表明藥物可以改善因損傷和感染引起的脾臟及胸腺免疫抑制。

　　圖6 婦科千金膠囊對(duì)SPID大鼠免疫失衡的恢復(fù)作用

　　【結(jié)論】

　　婦科千金膠囊在SPID發(fā)病前期能有效抑制病原菌的增殖，抑制NLRP3相關(guān)蛋白和因子減輕子宮炎癥，預(yù)防損傷進(jìn)一步發(fā)展；后期通過抑制組織纖維化和調(diào)控組織修復(fù)蛋白來修復(fù)損傷組織，防止惡性病變，而整個(gè)過程婦科千金膠囊調(diào)節(jié)免疫貫穿始終，通過調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞比例恢復(fù)免疫失衡。

　　圖7 FKQ治療盆腔炎性疾病后遺癥的潛在機(jī)制

　

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